Il territorio di Alessano fu abitato sin dai tempi più remoti come testimoniato da diversi rinvenimenti rupestri.
Sotto il dominio normanno, la città assunse un ruolo preminente su tutto il Capo di Leuca, ruolo che conserverà per lungo tempo. Proprio in quel periodo la città divenne sede vescovile; tale rimarrà fino al 1818. Nel corso della dominazione angioina fu capoluogo di Contea che includeva i territori di Arigliano, Caprarica del Capo, Giuliano di Lecce, Matino, Miggiano, Montesardo, Patù, Presicce, Ruggiano, San Dana e Specchia.
Furono i secoli XV e XVI in cui Alessano visse la sua stagione di massimo splendore. Durante la signoria di importanti famiglie nobiliari, quali i Della Ratta, i Del Balzo, i De Capua, i Gonzaga, i Guarini, i Trani, i Brayda, gli Ayerbo d'Aragona e gli Zunica-Sforza, che si succedettero nel corso dei secoli, la città divenne un importante centro commerciale, attraendo anche alcune famiglie di ricchi commercianti veneziani ed una piccola comunità ebraica, che possedeva una propria Sinagoga nell'odierna Via della Giudecca. Il centro urbano si arricchì così di pregevoli palazzi in puro stile rinascimentale che ancora oggi si possono ammirare. Attorno alla corte ducale fiorì un notevole movimento letterario.
In seguito, il centro decadde e con la soppressione della Diocesi perse gradualmente la posizione di preminenza.
